Ten pogląd jest zgodny z poglądem, że poziomy ALT w surowicy nie odzwierciedlają dokładnie stopnia oceny stanu zapalnego wątroby (39). Znaczna ekspozycja wewnątrzwątrobowa tych dysfunkcyjnych efektorowych populacji CTL może być wystarczająca tylko do zapewnienia długotrwałego uszkodzenia tkanek o niskim poziomie, ale nie do wyeliminowania wirusa, funkcji proponowanej jako bardziej powiązanej z wysokim wytwarzaniem cytokin antywirusowych niż z efektem cytolitycznym. CTL (40). Jeśli chodzi o mechanizmy, w których odpowiedzi efektorowe są utrzymywane w stanie stłumienia u osób chronicznie zainfekowanych HCV, sugerujemy, że kluczową rolę odgrywają komórki TR CD8 + produkujące IL-10. Rzeczywiście, odkrycie, że częstotliwość wytwarzania CCR7a-CD8 + LIL wytwarzających IL-10p była odwrotnie skorelowana z całkowitym wynikiem HAI, podczas gdy liczba wytwarzających IFN – y wytwarzających CCR7a-CD8 + LIL była bezpośrednio skorelowana z całkowitą liczbą punktów HAI, sugeruje, że główną rolę dla CTL specyficznych wobec HCV wytwarzających IL-10 w kontrolowaniu przewlekłej immunopatologii wątroby, w której pośredniczą wytwarzające IFN-y. Taką interpretację potwierdzają eksperymenty wykazujące silną supresorową funkcję IL-10 wytwarzających CD8 + LIL, które zostały znacznie zmniejszone przez neutralizowanie anty-IL-10. To odkrycie sugeruje, że komórki T CD8 + wydzielające IL-10. specyficzne wobec wirusa, wykrywane w wątrobach zakażonych HCV przez barwienie tetramerami, są instrumentalne w pośredniczeniu w supresji za pośrednictwem sekrecji IL-10. Ponadto, nasze dane wyraźnie wskazują, że regulatorowe CD8 + LIL są specyficzne względem antygenu w fazie indukcji odpowiedzi, ale że wywierają supresję w sposób niezwiązany z antygenem poprzez IL-10 w fazie efektorowej (18. 21, 38, 41. 45). Ten fenotyp (IL-10 + CD8 + LIL) przypomina ten z komórek CD8 + TR wytwarzających IL-10. wytwarzanych przez ludzkie komórki dendrytyczne (DC2) plazmacytoidów (41). Ponieważ stan zapalny wątroby zawiera znaczącą część DC2 (nasze badania w toku), kusi hipoteza, że mogą one uczestniczyć w wytwarzaniu komórek CD8 + TR swoistych wobec HCV in vivo. W przeciwieństwie do tego, chociaż produkuje CD8 + CCR7. LIL były również CD27y-CD28a, fenotyp typowy dla komórek o różnicach końcowych (9, 46) (dane nie przedstawione), jest mało prawdopodobne, że będą należeć do CD8 + CD28. T podzbiór komórek supresorowych, który hamuje DC od indukowania aktywacji komórek T poprzez bezpośredni kontakt z komórką (47). Jednak odkrycie, że niektóre CD8 + LIL wywierają funkcję supresyjną niezależnie od IL-10 sugeruje, że inne czynniki rozpuszczalne odgrywają rolę w supresji. Badania autorów tego artykułu są w toku w celu ustalenia, czy istnieją dodatkowe mechanizmy, czynniki humoralne lub komórki regulatorowe (takie jak komórki TR CD4 + typu hamujące poprzez produkcję IL-10 lub komórki TR CD4 + CD25 + pośredniczące w supresji poprzez kontakt z komórką [ 18. 21, 38, 42. 45]) mogą interweniować w kontrolowaniu nadmiernych odpowiedzi immunologicznych anty-HCV. Z drugiej strony, chociaż wewnątrzwątrobowe tetramer + LIL wyrażają wysoki poziom perforyny, jest mało prawdopodobne, aby modulowały one immunopatologię wątroby poprzez funkcje cytotoksyczne, proponowane jako ważne mechanizmy homeostazy immunologicznej (48. 50). Rzeczywiście, tylko komórki wytwarzające IL-10a, ale nie zawierające perfryny + tetrameru +, znacząco korelowały z niskim wynikiem HAI. Efekt regulacyjny, w którym pośredniczy potencjał cytotoksyczny tych komórek T CD8 +, najprawdopodobniej bierze udział w selektywnym zabijaniu limfocytów zakażonych wirusem, a nie w uogólnionej immunosupresji in vivo (48, 51). Podsumowując, przedstawiamy dowody, że specyficzne wobec HCV komórki CD8 + TR wytwarzające IL-10 mogą odgrywać rolę w kontrolowaniu wielkości odpowiedzi immunologicznych poprzez utrzymywanie zarówno długotrwałej symbiozy wirusa / żywiciela, jak i stałej puli komórek pamięci, które są uważane za niezbędne. aby zapewnić fale komórek efektorowych na żądanie. HCV jest zwykle niecałkowicie stłumiony przez CTL u osób z ostrą infekcją (1-11) ze względu na jego zdolność do generowania mutantów ucieczkowych (52, 53) lub do wywoływania efektów immunosupresyjnych za pośrednictwem pewnych białek wirusowych (11, 54. 56). Ponadto ostatnio zaproponowano, że w szczytowym momencie odpowiedzi, populacje efektorowe CTL ulegają zaprogramowanemu skurczowi, nawet jeśli infekcja utrzymuje się, aby zapobiec możliwości wystąpienia wysokich częstotliwości niezabezpieczających CTL, które mogą być szkodliwe dla gospodarza (10, 57). . Nasze dane sugerują, że w przypadkach, gdy wirus unika efektorowych odpowiedzi CTL we wczesnych fazach zakażenia, specyficzne wobec HCV komórki CD8 + TR mogą interweniować w próbie zminimalizowania przewlekłych patologicznych odpowiedzi przez efektorowe CTL. Z drugiej strony, efektorowe CTL byłyby wystarczające zarówno do powstrzymania infekcji, jak i utrzymania stabilnej liczby komórek pamięci. Ta równowaga może ustanowić status długotrwałego zapalenia niskiego poziomu, instrumentalnego dla przeżycia zarówno czynnika mikrobiologicznego, jak i gospodarza.
[hasła pokrewne: jaki materac dla niemowlaka, szpital jurasza rejestracja, trening funkcjonalny książka ]
[podobne: jaki materac dla niemowlaka, dzień dziecka utraconego, szpital jurasza rejestracja ]
