Komórki dendrytyczne (DC) są wyspecjalizowanymi komórkami prezentującymi antygen, które migrują od obwodu do tkanek limfoidalnych, gdzie aktywują i regulują limfocyty T. Modyfikacja genetyczna DC w celu ekspresji cząsteczek immunoregulacyjnych zapewniłaby nową strategię immunoterapeutyczną dla chorób autoimmunologicznych i innych. Opracowaliśmy DC pochodzące z szpiku kostnego, które eksprymują IL-4 i przetestowaliśmy zdolność tych komórek do kontrolowania mysiego indukowanego kolagenem zapalenia stawów (CIA), modelu reumatoidalnego zapalenia stawów, w którym komórki Th1 odgrywają kluczową rolę. Transdukowane DC IL-4P hamowały odpowiedzi Th1 na kolagen typu II in vitro. Pojedyncze wstrzyknięcie stransdukowanych DC IL-4P zmniejszyło częstość występowania i ciężkość CIA oraz stłumiło ustalone odpowiedzi Th1 i związane z nimi odpowiedzi humoralne, pomimo jedynie przejściowej trwałości wstrzykniętych DC w śledzionie. Przeciwnie, kontrolne DC i transdukowane IL-4P komórki T lub fibroblastyczne nie zmieniły przebiegu choroby. Efekty funkcjonalne dobrze korelowały ze skutecznością różnicową migracji DC z różnych miejsc iniekcji do narządów limfoidalnych, zwłaszcza śledziony. Zdolność śledzionowych komórek T do wytwarzania IL-4 w odpowiedzi na anty-CD3 zwiększono po podaniu stransdukowanych DC IL-4P. Wyniki te potwierdzają możliwość zastosowania genetycznie zmodyfikowanych DC do leczenia chorób autoimmunologicznych. Wprowadzenie Komórki dendrytyczne (DC) są najskuteczniejszymi komórkami prezentującymi antygen (APC) w indukcji pierwotnych odpowiedzi immunologicznych (1). Uważa się, że odzwierciedla to ekspresję wysokich poziomów MHC klasy II i cząsteczek pomocniczych / kostymulujących, w tym CD40, CD54, CD58, CD80 (B7-1) i CD86 (B7-2) przez DC. Po ich migracji do tkanek limfoidalnych z obwodu, DC służą jako silne APC do aktywacji limfocytów T. Niedawno wykazano, że pojedyncze wstrzyknięcie ludzkich DC z antygenem pulsacyjnym może prowadzić do skutecznej immunizacji in vivo (2). Ostatnie badania wskazują również na zdolności immunoregulacyjne DC (3. 10). Wyraźne podzbiory DC zidentyfikowano u myszy (3. 5), szczurów (6) i ludzi (7), które preferencyjnie indukują lub regulują odpowiedzi immunologiczne Th1 lub Th2. Wyjątkowa subpopulacja śledziony DC wyrażających CD8. i ligand Fas może eliminować aktywowane komórki T (8). Niedojrzałe DC pozbawione ekspresji cząsteczek kostymulujących (9) lub DC traktowanych IL-10p (10) mogą również posiadać ujemne właściwości immunoregulacyjne. Ta rosnąca znajomość heterogenicznych funkcji immunoregulacyjnych DC skłoniła nas do rozważenia opartych na DC immunoterapii chorób autoimmunologicznych. Modyfikacja genetyczna DC za pomocą genów kodujących cząsteczki immunoregulacyjne jest atrakcyjną strategią sztucznego wytwarzania immunoregulacyjnych DC. To wymagające podejście zostało wypróbowane w celu kontroli odrzucenia aloprzeszczepu w transplantacji. DC zmodyfikowane genetycznie w celu ekspresji vIL-10, TGF-a lub CTLA4Ig wykazują działanie tolerogenne na alloreaktywność (11. 13). Próby DC transdukowane FasL mogą przedłużyć przeżycie allograftu sercowego u myszy (14). Rozważając potencjalne nowe strategie immunoterapeutyczne dla chorób autoimmunologicznych, jedną z kandydatów do cytokiny, która może zwiększać zdolności immunoregulacyjne DC jest IL-4. IL-4 jest silnym mediatorem w przesuwaniu równowagi komórek Th1 / Th2 i jest uważana za cytokinę przeciwzapalną. IL-4 odgrywa najbardziej dominującą rolę w różnicowaniu naiwnych komórek T w kierunku fenotypu Th2 (15). IL-4 antagonizuje odpowiedzi Th1 przez bezpośrednie hamowanie IFN-y wytwarzanie przez aktywowane limfocyty T. Dodatkowo, IL-4 zmniejsza IL-1 i TNF-a. produkcji i indukuje ekspresję antagonisty receptora IL-1 przez aktywowane makrofagi. Ponadto ogólnoustrojowe podawanie IL-4 wykazało potencjał terapeutyczny w zwierzęcych modelach autoimmunizacji (16. 19). Ze względu na krótki okres półtrwania in vivo jednak leczenie IL-4 należy prowadzić przez powtarzane codzienne wstrzyknięcia lub ciągłe podawanie. W przeciwieństwie do IL-10, innej ważnej immunoregulacyjnej cytokiny, która jest wytwarzana przez różne typy komórek, takie jak monocyty / makrofagi, komórki B i komórki T, IL-4 jest wydzielana przez ograniczone typy komórek, głównie przez limfocyty T, ale nie przez APC. Postawiliśmy hipotezę, że DC modyfikowane genetycznie w celu wydzielania IL-4 może modyfikować odpowiedzi limfocytów T przez migrację do tkanek limfoidalnych i bezpośrednie interakcje z limfocytami T. Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) jest powszechną chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się utrzymującym się zapaleniem stawów, powodującym postępujące niszczenie chrząstki i kości. RA było postrzegane jako choroba, w której pośredniczy przede wszystkim Th1 (20). Dodanie egzogennej IL-4 do komórek tkanki maziówkowej RA zmniejsza poziomy cytokin prozapalnych pochodzących od makrofagów i IFN-y. (21)
[więcej w: operuje w peru, peru bezpieczeństwo, metropolia peru ]
[hasła pokrewne: peru ciekawostki, metropolia peru, sennik wygrana na loterii ]
