Hamowanie mTORC1 za pośrednictwem rapalogu zmniejsza tę tonizującą inhibicję Rictor i stymuluje aktywację AKT za pośrednictwem mTORC2. Ponadto hamowanie mTORC1 może powodować aktywację zwrotną MAPK poprzez szlak S6K1 / PI3K / Ras. Zgodnie z tym, aktywację MAPK obserwowano w przerzutowych guzach litych po leczeniu RAD001 (99). Tak więc, cytostatyczne efekty rapalogów w rakach są ograniczone przez aktywację sprzężenia zwrotnego PI3K, Ras / MAPK, mTORC2 i dalszych kinaz AGC, z których wszystkie przeciwdziałają efektom rapalogu na biosyntezę białka i cykl komórkowy. Kombinacje ukierunkowane na aktywatory upstream w celu zwiększenia skuteczności rapalogu. Skromne wyniki kliniczne pojedynczych agonistów rapalogowych, ze stabilizacją choroby, a nie regresją, spowodowały szereg prób terapii skojarzonej (Tabela 1). Rapalogy wykazały synergizm in vitro z kilkoma cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi (100, 101). Chociaż badania skojarzone rapalog / chemioterapeutyk mogły mieć małe znaczenie molekularne w momencie ich rozpoczęcia, ostatnie prace dostarczyły jeden. nowotwory z niedoborem p53 utraciły główny mechanizm, dzięki któremu uszkodzenie DNA prowadzi do hamowania mTORC1. W prawidłowych komórkach uszkodzenie DNA aktywuje AMPK poprzez p53, a aktywacja TSC1 / 2 sterowana AMPK hamuje mTORC1, aby umożliwić naprawę DNA przed podziałem komórek (29). Komórki z utratą p53 nie odpowiadają już na uszkodzenie chemoterapeutycznego DNA przez osłabienie aktywności mTORC1 i zatrzymanie proliferacji. Pozwala to na kontynuację podziału komórek mimo znacznego uszkodzenia DNA, czyniąc komórki bardziej wrażliwymi na apoptozę indukowaną chemioterapią. Przetrwanie komórek staje się zależne od mTORC1, co powoduje, że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na połączone leczenie chemo / rapalogowe. Trwają próby mające na celu zwiększenie skuteczności rapalogu i przezwyciężenie aktywacji PI3K przez sprzężenie zwrotne przez połączenie rapalogów ze środkami przeciwnowotworowymi działającymi przed mTORC1 (Tabela 1). Everolimus jest oceniany za pomocą analogu somatostatyny, oktreotydu, który blokuje produkcję IGF, a co za tym idzie aktywację PI3K. Badanie fazy II ewerolimusa i oktreotydu w leczeniu guzów neuroendokrynnych dało ORR 20%, dramatyczną poprawę w stosunku do samego ewerolimusa (102), a obecnie trwa proces rejestracji III fazy (Tabela 1). W niedrobnokomórkowym raku płuca, w którym inhibitory EGFR mają niewielką skuteczność, w badaniach fazy II bada się połączenia rapalogów z erlotynibem, inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR. Wiadomo, że estrogen stymuluje zarówno MAPK, jak i PI3K, które przyczyniają się do aktywacji mTORC1 / 2 (103). W przedklinicznych badaniach nad rakiem piersi rapalogy nasilały działanie antyestrogenów, w tym tamoksyfenu, fulwestrantu i inhibitorów aromatazy (letrozol i eksemestan) (104. 106). Nie jest jasne, dlaczego połączony temsyrolimus i letrozol nie przyniosły poprawy w porównaniu z letrozolem w jednej próbie z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER +) (107), podczas gdy ewerolimus wydawał się uzupełniać letrozol w zaawansowanym raku piersi (108, 109). Połączone aromatazy i hamowanie mTORC1 są dalej oceniane w większych kohortach pacjentów. Strategie łączące eksemestan z ewerolimusem były obiecujące, podobnie jak połączenie wczesnego badania klinicznego HER2 + z rakiem piersi z trastuzumabem i ewerolimusem we wczesnych badaniach klinicznych (110). Być może największa skuteczność terapeutyczna rapalogów i TOR-KI będzie leżeć w ich racjonalnej kombinacji z lekami, które blokują szlaki węzłowe w sygnalizacji raka i uniemożliwiają aktywację szlaku sprzężenia zwrotnego, taką jak inhibitory EGFR1 / 2, IGF-1R, PI3K, BRAF, i MEK. Na przykład, ponieważ BRAF jest często aktywowany w czerniaku (111), następująca aktywacja MEK blokuje aktywację TSC1 / 2 opartą na LBK1 / AMPK i utrzymuje konstytutywnie aktywny mTORC1 (50, 51). Tak więc kombinacje inhibitorów Rapalog / BRAF mogą okazać się korzystne dla tego typu nowotworu. Chociaż takie strategie mogą ostatecznie przynieść realne możliwości leczenia, ograniczające dawkę rapalogowe działania toksyczne, w tym wysypka skórna, nudności i biegunka, mogą objawiać się w połączeniu z innymi lekami. To potencjalne ograniczenie i bardziej istotne obserwacje, że rapalogy powodują tylko niepełne hamowanie sygnalizacji mTORC1 i prowadzą do niezamierzonej aktywacji pętli sprzężenia zwrotnego, które kierują sygnalizacją PI3K, mTORC2 i MEK, stymulują zatem przesunięcie w rozwoju leków w kierunku TOR-KI nowej generacji i podwójne inhibitory miejsca katalitycznego PI3K / mTOR (PI3K / TOR-KIs). Poza rapalogami: molekularne uzasadnienie i nowe strategie terapeutyczne Obietnica TOR-KIs i PI3K / TOR-KIs. Rozpoznanie, że rapalogy mają ograniczoną skuteczność specyficzną dla substratu i powodują aktywację sprzężenia zwrotnego kilku szlaków onkogennych, przyczyniło się do rozwoju TOR-KI i PI3K / TOR-KIs
[podobne: operuje w peru, dzień dziecka utraconego, toaleta drzewa oskrzelowego ]
[więcej w: rezonans magnetyczny cena warszawa, dwunastu gniewnych ludzi cda, publiczny bank krwi pępowinowej ]
