Kilka z nich znajduje się obecnie w fazie I / II lub w fazie przedklinicznej z optymalizacją związku wiodącego. Katalityczne inhibitory mTOR, poprzez hamowanie mTORC2, zapobiegają aktywacji AKT za pośrednictwem sprzężeń zwrotnych, która wynika z hamowania tylko mTORC1. Oprócz obejścia tej konsekwencji aktywacji PI3K za pośrednictwem rapalogu, kilka innych mechanizmów leży u podstaw większej potencjalnej skuteczności tych nowych czynników. Tabela 2 Stan badań klinicznych TOR-KI Tabela 3 Stan kliniczny rozwoju PI3K / TOR-KI TOR-KI powodują silniejsze i trwalsze hamowanie mTORC1 niż rapalogów, a tym samym skuteczniej hamują syntezę białek. Mechanistyczne powody tego są niejasne. W większości linii rakowych rapalogy nie hamują syntezy białka z powodu słabego lub tylko przejściowego hamowania fosforylacji 4EBP1 za pośrednictwem mTORC1 (92). TOR-KIs, w tym WYE354 i WYE132 (Pfizer) (112), PP30 i PP242 (INK-128, Intellikine) (91), AZD8055 (AstraZeneca) (113) i Torin (114), wszystkie hamują syntezę białek z większą potencję, częściowo ze względu na większe hamowanie działania mTORC1 na 4EBP1. Możliwy udział mTORC2 w syntezie białek przez AKT / GSK3-. i PKC są również eliminowane przez te leki. Większość nowotworów wykazuje silną aktywację glikolizy, która przyczynia się do przeżycia komórek w niedotlenionych i ubogich energetycznie środowiskach. To przesunięcie w kierunku metabolizmu glikolitycznego w stosunku do metabolizmu utleniającego jest pośredniczone częściowo przez AKT-zależną aktywację transportera glukozy (Glut1). Kumulacja mleczanów i kwasica aktywują HIF1. i HIF2a, które kierują transkrypcją regulatorów glikolitycznych (115, 116). TOR-KI mogą silniej przeciwdziałać glikolizie niż rapamycyna (112) z powodu braku aktywacji sprzężenia zwrotnego AKT sterowanej PI3K i ze względu na ich bezpośrednie hamowanie mTORC2 prowadzące do utraty akumulacji Glut1 zależnej od AKT. Może to znacząco przyczynić się do większego działania przeciwnowotworowego, wykazanego w przypadku guzów heteroprzeszczepowych leczonych tymi związkami (112). Wzrost biomasy każdego nowotworu złośliwego wymaga biosyntezy lipidów w syntezie błon komórkowych i metabolizmu energetycznego opartego na lipidach. Ponadto wiele cząsteczek modyfikowanych lipidami reguluje sygnalizację komórkową. Niedawno ujawniono, że fosforylacja, w której pośredniczy GSK3, jest celem degradacji klasy lipogennych czynników transkrypcyjnych znanych jako białka wiążące element reagujący na sterol (SREBP) (117, 118). Aktywacja AKT za pośrednictwem PI3K / mTORC2, poprzez hamowanie GSK3-a, stabilizuje SREBP w celu promowania lipogenezy. Ponadto liaza cytrynianowa ATP (ACL), krytyczny regulator syntezy kwasów tłuszczowych, jest fosforylowana i aktywowana przez AKT (119, 120). TOR-KIs i PI3K / TOR-KIs, dzięki swojemu silniejszemu hamowaniu AKT niż rapalog, przeciwdziałają biosyntetycznym procesom lipidowym przyczyniającemu się do selektywnej utraty szybko proliferujących komórek nowotworowych (32, 121). TOR-KI wszystkie powodują większe hamowanie cyklu komórkowego i zatrzymanie G1 w badaniach przedklinicznych niż rapamycyna (91, 112. 114, 122). TOR-KI nie tylko hamują zależną od mTORC1 translację cykliny D1, ale także blokują transkrypcję cykliny D1 za pośrednictwem AKT (112). Ponadto silniej przeciwstawiają się działaniu AKT poprzez hamowanie GSK3-. w celu stabilizacji cykliny D1 i cykliny E (33,35). Ponadto hamowanie mTORC1 / 2 skuteczniej blokowałoby fosforylację p27 zależną od AKT i SGK1, odwracając jej błędną lokalizację w cytoplazmie i prowadząc do bardziej skutecznej inhibicji cykliny-CDK2 (123). Dodatkową korzyścią hamowania mTORC1 / 2 może być osłabienie inwazji komórek nowotworowych i potencjału przerzutowego. Hamowanie fosforylacji p27 zależnej od AKT / SGK1 / RSK1 przez TOR-KIs i PI3K / TOR-KI, oprócz przywracania lokalizacji jądrowej p27, będzie również znosić proekogenną funkcję nabytą, gdy p27pT198 wiąże RhoA, hamuje stabilność aktyny, i aktywuje ruchliwość i przerzutowanie komórek guza (63). Warto zauważyć, że kilka z czystych TOR-KI wydaje się indukować apoptozę (112) lub autofagię (113, 114), podczas gdy rapamycyna nie. To częściowo odzwierciedla silniejsze hamowanie AKT, którego działanie przeciwapoptotyczne to legion (13). Oprócz hamowania biosyntezy białka i lipidów, inhibitory mTORC1 / 2 mają również silne działanie antyangiogenne. Zostało to wykazane dla Palomidu 529 w przedklinicznych modelach in vivo (124) i może wynikać z silniejszego hamowania HIF1 indukowanego niedotlenieniem. i HIF2. aktywacja i zmniejszona produkcja VEGF (112). Ostatnie prace wykazały, że HIF2. krytycznie pośredniczy w autonomicznym rozwoju komórki nowotworowej dzięki zwiększonej ekspresji RTK (125)
[przypisy: toaleta drzewa oskrzelowego, krzew koki, marcin mentel ]
[więcej w: jak dobrać narty dla dziecka, jaki materac dla niemowlaka, dzień dziecka utraconego ]
