Chirurg operuje w peru

Nowa generacja inhibitorów mTOR w onkologii klinicznej: jak złożoność szlaku wpływa na strategię terapeutyczną ad 6

18 września 2019 by admin

Kilka z nich znajduje się obecnie w fazie I / II lub w fazie przedklinicznej z optymalizacją związku wiodącego. Katalityczne inhibitory mTOR, poprzez hamowanie mTORC2, zapobiegają aktywacji AKT za pośrednictwem sprzężeń zwrotnych, która wynika z hamowania tylko mTORC1. Oprócz obejścia tej konsekwencji aktywacji PI3K za pośrednictwem rapalogu, kilka innych mechanizmów leży u podstaw większej potencjalnej skuteczności tych nowych czynników. Tabela 2 Stan badań klinicznych TOR-KI Tabela 3 Stan kliniczny rozwoju PI3K / TOR-KI TOR-KI powodują silniejsze i trwalsze hamowanie mTORC1 niż rapalogów, a tym samym skuteczniej hamują syntezę białek. Mechanistyczne powody tego są niejasne. W większości linii rakowych rapalogy nie hamują syntezy białka z powodu słabego lub tylko przejściowego hamowania fosforylacji 4EBP1 za pośrednictwem mTORC1 (92). TOR-KIs, w tym WYE354 i WYE132 (Pfizer) (112), PP30 i PP242 (INK-128, Intellikine) (91), AZD8055 (AstraZeneca) (113) i Torin (114), wszystkie hamują syntezę białek z większą potencję, częściowo ze względu na większe hamowanie działania mTORC1 na 4EBP1. Możliwy udział mTORC2 w syntezie białek przez AKT / GSK3-. i PKC są również eliminowane przez te leki. Większość nowotworów wykazuje silną aktywację glikolizy, która przyczynia się do przeżycia komórek w niedotlenionych i ubogich energetycznie środowiskach. To przesunięcie w kierunku metabolizmu glikolitycznego w stosunku do metabolizmu utleniającego jest pośredniczone częściowo przez AKT-zależną aktywację transportera glukozy (Glut1). Kumulacja mleczanów i kwasica aktywują HIF1. i HIF2a, które kierują transkrypcją regulatorów glikolitycznych (115, 116). TOR-KI mogą silniej przeciwdziałać glikolizie niż rapamycyna (112) z powodu braku aktywacji sprzężenia zwrotnego AKT sterowanej PI3K i ze względu na ich bezpośrednie hamowanie mTORC2 prowadzące do utraty akumulacji Glut1 zależnej od AKT. Może to znacząco przyczynić się do większego działania przeciwnowotworowego, wykazanego w przypadku guzów heteroprzeszczepowych leczonych tymi związkami (112). Wzrost biomasy każdego nowotworu złośliwego wymaga biosyntezy lipidów w syntezie błon komórkowych i metabolizmu energetycznego opartego na lipidach. Ponadto wiele cząsteczek modyfikowanych lipidami reguluje sygnalizację komórkową. Niedawno ujawniono, że fosforylacja, w której pośredniczy GSK3, jest celem degradacji klasy lipogennych czynników transkrypcyjnych znanych jako białka wiążące element reagujący na sterol (SREBP) (117, 118). Aktywacja AKT za pośrednictwem PI3K / mTORC2, poprzez hamowanie GSK3-a, stabilizuje SREBP w celu promowania lipogenezy. Ponadto liaza cytrynianowa ATP (ACL), krytyczny regulator syntezy kwasów tłuszczowych, jest fosforylowana i aktywowana przez AKT (119, 120). TOR-KIs i PI3K / TOR-KIs, dzięki swojemu silniejszemu hamowaniu AKT niż rapalog, przeciwdziałają biosyntetycznym procesom lipidowym przyczyniającemu się do selektywnej utraty szybko proliferujących komórek nowotworowych (32, 121). TOR-KI wszystkie powodują większe hamowanie cyklu komórkowego i zatrzymanie G1 w badaniach przedklinicznych niż rapamycyna (91, 112. 114, 122). TOR-KI nie tylko hamują zależną od mTORC1 translację cykliny D1, ale także blokują transkrypcję cykliny D1 za pośrednictwem AKT (112). Ponadto silniej przeciwstawiają się działaniu AKT poprzez hamowanie GSK3-. w celu stabilizacji cykliny D1 i cykliny E (33,35). Ponadto hamowanie mTORC1 / 2 skuteczniej blokowałoby fosforylację p27 zależną od AKT i SGK1, odwracając jej błędną lokalizację w cytoplazmie i prowadząc do bardziej skutecznej inhibicji cykliny-CDK2 (123). Dodatkową korzyścią hamowania mTORC1 / 2 może być osłabienie inwazji komórek nowotworowych i potencjału przerzutowego. Hamowanie fosforylacji p27 zależnej od AKT / SGK1 / RSK1 przez TOR-KIs i PI3K / TOR-KI, oprócz przywracania lokalizacji jądrowej p27, będzie również znosić proekogenną funkcję nabytą, gdy p27pT198 wiąże RhoA, hamuje stabilność aktyny, i aktywuje ruchliwość i przerzutowanie komórek guza (63). Warto zauważyć, że kilka z czystych TOR-KI wydaje się indukować apoptozę (112) lub autofagię (113, 114), podczas gdy rapamycyna nie. To częściowo odzwierciedla silniejsze hamowanie AKT, którego działanie przeciwapoptotyczne to legion (13). Oprócz hamowania biosyntezy białka i lipidów, inhibitory mTORC1 / 2 mają również silne działanie antyangiogenne. Zostało to wykazane dla Palomidu 529 w przedklinicznych modelach in vivo (124) i może wynikać z silniejszego hamowania HIF1 indukowanego niedotlenieniem. i HIF2. aktywacja i zmniejszona produkcja VEGF (112). Ostatnie prace wykazały, że HIF2. krytycznie pośredniczy w autonomicznym rozwoju komórki nowotworowej dzięki zwiększonej ekspresji RTK (125)
[przypisy: toaleta drzewa oskrzelowego, krzew koki, marcin mentel ]
[więcej w: jak dobrać narty dla dziecka, jaki materac dla niemowlaka, dzień dziecka utraconego ]

Posted in: Bez kategorii Tagged: dzień dziecka utraconego, jak dobrać narty dla dziecka, jaki materac dla niemowlaka

Partnerzy serwisu:



Zobacz tez:

Glukoza wywołana produkcja komórek IL-1 przyczynia się do glukotoksyczności w ludzkich wysepkach trzustkowych ad 5

IL-1. był wykrywalny w nieużywanym pożywce hodowlanej. Specyficzność IL-1. uwalnianie oceniano przez porównanie z uwalnianiem innych cytokin. Ograniczone ilości IL-1.

Glukoza wywołana produkcja komórek IL-1 przyczynia się do glukotoksyczności w ludzkich wysepkach trzustkowych ad 8

Cechą charakterystyczną cukrzycy jest szczególne i masowe niszczenie komórki, głównie przez apoptozę. Chociaż obie choroby mają fundamentalne różnice etiologiczne, coraz więcej dowodów łączy oba rodzaje cukrzycy, a znaczna część osobników, u których pierwotnie zdiagnozowano cukrzycę typu 2, to tajemniczy cukrzyca typu lub ewoluuje z czasem do stanu typu i wykazuje działanie antynaczyniowe. autoagresja komórkowa (40. ... [Read more...]

Trzustkowa komórka gwiaździstą: gwiazda rosnąca w chorobach trzustki ad

Jednak tutaj rozważamy ważną rolę PaSC w patogenezie kluczowych zaburzeń trzustki. Przegląd ten dostarczy streszczenie właściwości i aktywacji PaSC, a także objaśni ich rolę w zapaleniu trzustki i raku. Porównujemy również PaSCs z ich odpowiednikami w wątrobie i opisujemy potencjalne ścieżki regulacyjne PaSC, które można wykorzystać do uzyskania przewagi terapeutycznej. Właściwości PaSCs Wczesne badania PaSC ... [Read more...]

DevURL

Polecane:

pokrowce antyroztoczowe barierowe

Tags

choroba hashimoto u dzieci dieta dla cukrzyków typu 2 jadłospis dwunastu gniewnych ludzi cda dzień dziecka utraconego grzybica przewodu pokarmowego jak dobrać narty dla dziecka jaki materac dla niemowlaka kokaina produkcja krzew koki lekarz medycyny pracy opole marcin mentel metropolia peru operuje w peru peru bezpieczeństwo peru ciekawostki przelicznik spalania kalorii publiczny bank krwi pępowinowej rezonans magnetyczny cena warszawa sennik wygrana na loterii szpital jurasza rejestracja toaleta drzewa oskrzelowego trening funkcjonalny książka

Copyright © 2021 Chirurg operuje w peru.