Podobnie, rapalogy wykazały aktywność pojedynczego czynnika przeciwko innym typom chłoniaków i są oceniane w badaniach II fazy pod kątem mięsaków, raków endometrium i innych zaawansowanych guzów litych (77. 79). Na przykład ostatnie badanie I fazy dotyczące ewerolimus okazało się obiecujące u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (80). Nie jest zaskakujące, że rapalogy wykazały skuteczność przeciwko zespołom proliferacyjnym wynikającym z mutacyjnej inaktywacji TSC1 lub TSC2. Różne badania na pacjentach z TSC wykazały, że rapalogi polepszają twarz angiofibroma, angiomyolipoma nerkową i limfangioleiomiomatozę płucną (81. 83) i trwają dalsze badania. Istotną regresję gwiaździaków śledziony podjednostkowej olbrzymiokomórkowej obserwowano dla rapamycyny w badaniu I fazy u pacjentów z TSC (84). Następnie przeprowadzono badanie II fazy z użyciem ewerolimusu na gwiaździaki podjednostkowe olbrzymiokomórkowe, które wykazały zmniejszenie napadów i wielkości guza (85). Te uderzające wyniki stanowią prawdopodobnie najsilniejszy dowód na to, że inhibitory mTOR będą działać u wybranych pacjentów, których nowotwory są napędzane przez nieprawidłowości w sygnalizacji mTOR. Pomimo częstej utraty PTEN w sporadycznym glejaku i czerniaku, rapalogy miały niewielką skuteczność u pacjentów z tymi nowotworami (86, 87). W raku endometrium, który ma wczesną utratę PTEN, rzadko obserwowano regresję nowotworu, pomimo stabilizacji choroby przez rapalogy u 26%> 44% osób leczonych w dwóch małych badaniach II fazy (78, 79). Ponadto, podczas gdy raki piersi wykazują częstą aktywację PI3K (7), przez amplifikację HER2, nadekspresję IGF-1R lub EGFR, mutację PIK3CA, lub utratę PTEN, aktywność temsirolimus (ORR, 7%. 10%) (88) i ewerolimus (ORR, 12%) (89) jako terapia z zastosowaniem pojedynczego leku rozczarowała osoby z przerzutowym rakiem piersi. Tak więc, chociaż rapalogy wykazały pewien sukces, wykazały jedynie niewielką skuteczność w guzach, w których oczekiwano, że przyniosą znaczne korzyści. Sukcesy kliniczne, szczególnie w przypadku chłoniaka z komórek rakowych i chłoniaka z komórek płaszcza, są znaczące, ponieważ choroby te są w dużej mierze odporne na standardową chemioterapię. Łagodne nowotwory powstające w wyniku mutacji TSC1 i TSC2 mogą być najbardziej wrażliwe na rapalogy ze względu na ich większą wrodzoną stabilność genetyczną i mniejszą skłonność do aktywacji mechanizmów oporności. Być może najważniejszym sukcesem laboratoryjnym i klinicznym badań rapalogów w nowotworach jest to, że ujawniły potencjalne przyczyny porażenia rapalogowego, które sprzyjały rozwojowi TOR-KI nowej generacji. Mechanizmy leżące u podstaw ograniczonej skuteczności przeciwrakowej rapalogów. Zarówno badania na zwierzętach, jak i badania kliniczne wykazały, że rapalogi są głównie cytostatyczne, a nie cytotoksyczne, a skuteczność kliniczna w dużym stopniu odzwierciedla stabilizację choroby, a nie regresję (70). Jednym z powodów niepowodzeń rapalogu jest to, że są to niepełne, selektywne wobec substratu inhibitory mTORC1: rapalogy blokują działanie mTORC1 na niektórych podłożach skuteczniej i trwalej niż inne. Na przykład, chociaż rapamycyna i jej analogi hamują fosforylację S6K1, wykazują jedynie przejściową lub brak zdolności do blokowania fosforylacji 4EBP1 i translacji zależnej od nasadki (90. 92). Mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego nie są dobrze poznane. Tak więc rapalogy tylko w niepełnym stopniu hamują zależną od mTORC1 syntezę białek, co może przyczyniać się do odporności na rapalogi. Rapalogs, poprzez nieodwracalną sekwestrację mTOR, zakłóca dynamiczną sieć sygnalizacyjną łączącą mitogen i wykrywanie energii. Inną przyczyną niepowodzeń rapalogu jest istnienie obwodów sprzężenia zwrotnego aktywowanych przez hamowanie mTORC1, które kierują mitogenną sygnalizacją. Na przykład hamowanie mTORC1 prowadzi do aktywacji sprzężenia zwrotnego ścieżki PI3K. W normalnych komórkach autoinhibitory sprzężenia zwrotnego ograniczają sygnalizację mTORC1 i -2 (rysunek 1). mTORC1 aktywuje S6K1, który promuje proteolizę substratu receptora insulinowego (IRS) (93). Białko rusztowania IRS ułatwia insulinę i sygnalizację receptora IGF, aby aktywować PI3K. Utrata IRS, w której pośredniczy mTORC1 i S6K1, tłumi sygnalizację PI3K, co z kolei zmniejsza wejście do mTORC1. Rapalogy blokują ten zależny od S6K1 szlak autoinhibitorowy (93), powodując aktywację sprzężenia zwrotnego PI3K, promując oporność na działanie rapamycyny i jej analogów. Po leczeniu ewerolimusem próbki biopsyjne wykazały aktywację AKT w raku okrężnicy (94). Mechanizmy sprzężenia zwrotnego wrażliwe na rapalog również aktywują inne RTK poprzez dodatkowe białka szkieletowe (95, 96). Istnieje inny obwód sprzężenia zwrotnego, w którym aktywność mTORC1, działająca poprzez S6K1, prowadzi do fosforylacji Rictoru w celu zahamowania mTORC2 (97, 98)
[patrz też: operuje w peru, przelicznik spalania kalorii, kokaina produkcja ]
[hasła pokrewne: trening funkcjonalny książka, przelicznik spalania kalorii, grzybica przewodu pokarmowego ]
