Chirurg operuje w peru

Nowa generacja inhibitorów mTOR w onkologii klinicznej: jak złożoność szlaku wpływa na strategię terapeutyczną czesc 4

18 września 2019 by admin

Podobnie, rapalogy wykazały aktywność pojedynczego czynnika przeciwko innym typom chłoniaków i są oceniane w badaniach II fazy pod kątem mięsaków, raków endometrium i innych zaawansowanych guzów litych (77. 79). Na przykład ostatnie badanie I fazy dotyczące ewerolimus okazało się obiecujące u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (80). Nie jest zaskakujące, że rapalogy wykazały skuteczność przeciwko zespołom proliferacyjnym wynikającym z mutacyjnej inaktywacji TSC1 lub TSC2. Różne badania na pacjentach z TSC wykazały, że rapalogi polepszają twarz angiofibroma, angiomyolipoma nerkową i limfangioleiomiomatozę płucną (81. 83) i trwają dalsze badania. Istotną regresję gwiaździaków śledziony podjednostkowej olbrzymiokomórkowej obserwowano dla rapamycyny w badaniu I fazy u pacjentów z TSC (84). Następnie przeprowadzono badanie II fazy z użyciem ewerolimusu na gwiaździaki podjednostkowe olbrzymiokomórkowe, które wykazały zmniejszenie napadów i wielkości guza (85). Te uderzające wyniki stanowią prawdopodobnie najsilniejszy dowód na to, że inhibitory mTOR będą działać u wybranych pacjentów, których nowotwory są napędzane przez nieprawidłowości w sygnalizacji mTOR. Pomimo częstej utraty PTEN w sporadycznym glejaku i czerniaku, rapalogy miały niewielką skuteczność u pacjentów z tymi nowotworami (86, 87). W raku endometrium, który ma wczesną utratę PTEN, rzadko obserwowano regresję nowotworu, pomimo stabilizacji choroby przez rapalogy u 26%> 44% osób leczonych w dwóch małych badaniach II fazy (78, 79). Ponadto, podczas gdy raki piersi wykazują częstą aktywację PI3K (7), przez amplifikację HER2, nadekspresję IGF-1R lub EGFR, mutację PIK3CA, lub utratę PTEN, aktywność temsirolimus (ORR, 7%. 10%) (88) i ewerolimus (ORR, 12%) (89) jako terapia z zastosowaniem pojedynczego leku rozczarowała osoby z przerzutowym rakiem piersi. Tak więc, chociaż rapalogy wykazały pewien sukces, wykazały jedynie niewielką skuteczność w guzach, w których oczekiwano, że przyniosą znaczne korzyści. Sukcesy kliniczne, szczególnie w przypadku chłoniaka z komórek rakowych i chłoniaka z komórek płaszcza, są znaczące, ponieważ choroby te są w dużej mierze odporne na standardową chemioterapię. Łagodne nowotwory powstające w wyniku mutacji TSC1 i TSC2 mogą być najbardziej wrażliwe na rapalogy ze względu na ich większą wrodzoną stabilność genetyczną i mniejszą skłonność do aktywacji mechanizmów oporności. Być może najważniejszym sukcesem laboratoryjnym i klinicznym badań rapalogów w nowotworach jest to, że ujawniły potencjalne przyczyny porażenia rapalogowego, które sprzyjały rozwojowi TOR-KI nowej generacji. Mechanizmy leżące u podstaw ograniczonej skuteczności przeciwrakowej rapalogów. Zarówno badania na zwierzętach, jak i badania kliniczne wykazały, że rapalogi są głównie cytostatyczne, a nie cytotoksyczne, a skuteczność kliniczna w dużym stopniu odzwierciedla stabilizację choroby, a nie regresję (70). Jednym z powodów niepowodzeń rapalogu jest to, że są to niepełne, selektywne wobec substratu inhibitory mTORC1: rapalogy blokują działanie mTORC1 na niektórych podłożach skuteczniej i trwalej niż inne. Na przykład, chociaż rapamycyna i jej analogi hamują fosforylację S6K1, wykazują jedynie przejściową lub brak zdolności do blokowania fosforylacji 4EBP1 i translacji zależnej od nasadki (90. 92). Mechanizmy molekularne leżące u podstaw tego nie są dobrze poznane. Tak więc rapalogy tylko w niepełnym stopniu hamują zależną od mTORC1 syntezę białek, co może przyczyniać się do odporności na rapalogi. Rapalogs, poprzez nieodwracalną sekwestrację mTOR, zakłóca dynamiczną sieć sygnalizacyjną łączącą mitogen i wykrywanie energii. Inną przyczyną niepowodzeń rapalogu jest istnienie obwodów sprzężenia zwrotnego aktywowanych przez hamowanie mTORC1, które kierują mitogenną sygnalizacją. Na przykład hamowanie mTORC1 prowadzi do aktywacji sprzężenia zwrotnego ścieżki PI3K. W normalnych komórkach autoinhibitory sprzężenia zwrotnego ograniczają sygnalizację mTORC1 i -2 (rysunek 1). mTORC1 aktywuje S6K1, który promuje proteolizę substratu receptora insulinowego (IRS) (93). Białko rusztowania IRS ułatwia insulinę i sygnalizację receptora IGF, aby aktywować PI3K. Utrata IRS, w której pośredniczy mTORC1 i S6K1, tłumi sygnalizację PI3K, co z kolei zmniejsza wejście do mTORC1. Rapalogy blokują ten zależny od S6K1 szlak autoinhibitorowy (93), powodując aktywację sprzężenia zwrotnego PI3K, promując oporność na działanie rapamycyny i jej analogów. Po leczeniu ewerolimusem próbki biopsyjne wykazały aktywację AKT w raku okrężnicy (94). Mechanizmy sprzężenia zwrotnego wrażliwe na rapalog również aktywują inne RTK poprzez dodatkowe białka szkieletowe (95, 96). Istnieje inny obwód sprzężenia zwrotnego, w którym aktywność mTORC1, działająca poprzez S6K1, prowadzi do fosforylacji Rictoru w celu zahamowania mTORC2 (97, 98)
[patrz też: operuje w peru, przelicznik spalania kalorii, kokaina produkcja ]
[hasła pokrewne: trening funkcjonalny książka, przelicznik spalania kalorii, grzybica przewodu pokarmowego ]

Posted in: Bez kategorii Tagged: grzybica przewodu pokarmowego, przelicznik spalania kalorii, trening funkcjonalny książka

Partnerzy serwisu:



Zobacz tez:

Ochronne działanie anty-C5a w apoptozie tymocytów wywołanej przez sepsę ad 8

Jest dobrze przyjęte, że apoptoza jest regulowana przez sygnalizację wewnątrzkomórkową. Kaspazy, białka z rodziny Bcl-2, wraz z mitochondrialnym cytochromem c, zostały zidentyfikowane jako zasadnicze składniki wewnątrzkomórkowych apoptotycznych szlaków sygnałowych (45). Kaspazy, rodzina wewnątrzkomórkowych proteaz cysteinowych, odgrywają kluczową rolę w inicjacji i realizacji apoptozy, niezależnie od pochodzenia bodźca apoptotycznego (46, 47). Kaspazy są obecne w normalnych ... [Read more...]

1,25-Dihydroksywitamina D3 jest ujemnym regulatorem endokrynnym układu renina-angiotensyna cd

Po inkubacji ze skoniugowanym z peroksydazą anty-króliczym IgG (Kirkegaard & Perry Laboratories Inc., Gaithersburg, Maryland, USA), sygnał reniny wizualizowano za pomocą zestawu substratu peroksydazy DAB (Vector Laboratories Inc., Burlingame, California, USA), a następnie barwienie kontrastowe hematoksyliną. Izolacja RNA i Northern blot. Nerkę i wątrobę wycięto i natychmiast umieszczono w odczynniku Trizol (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, ... [Read more...]

Ekspresja poporodowa w chrząstce szklistej konstytutywnie aktywnej ludzkiej kolagenazy-3 (MMP-13) indukuje zapalenie kości i stawów u myszy ad

Mutacja skutkująca proliną, substytucja waliny przy aminokwasach 99 została wygenerowana w cDNA MMP-13 (28, określanym jako MMP-13) przez ukierunkowaną mutagenezę przy użyciu wektora pAlter (Promega Corp., Madison, Wisconsin, USA). Oba konstrukty zawierają splicing SV40 i region poli (A) n Xba I (Nco I (750 bp) pcDNA I (Invitrogen Corp., San Diego, Kalifornia, USA) 3. genu. ... [Read more...]

DevURL

Polecane:

metanabol

Tags

choroba hashimoto u dzieci dieta dla cukrzyków typu 2 jadłospis dwunastu gniewnych ludzi cda dzień dziecka utraconego grzybica przewodu pokarmowego jak dobrać narty dla dziecka jaki materac dla niemowlaka kokaina produkcja krzew koki lekarz medycyny pracy opole marcin mentel metropolia peru operuje w peru peru bezpieczeństwo peru ciekawostki przelicznik spalania kalorii publiczny bank krwi pępowinowej rezonans magnetyczny cena warszawa sennik wygrana na loterii szpital jurasza rejestracja toaleta drzewa oskrzelowego trening funkcjonalny książka

Copyright © 2021 Chirurg operuje w peru.