W odniesieniu do próbek mózgowia stosowanych do analizy lipidomicznej, podczas gdy gęstości płytek starczych w regionie CA1 dla tkanek kontrolnych (próbki kontrolne <4, tabela 2) uśredniono 0,25 uszkodzenia / mm2, gęstości płytek starczych w CA1 dla wszystkich tkanek AD wykorzystano w badaniu lipidomicznym (próbki AD <4, tabela 2) uśredniono więcej niż 6,7 uszkodzeń / mm2 (tabela 2). Ap42 jest słabym induktorem NPD1 i wzmacnia zdolność DHA do stymulowania syntezy tego lipidu (Figura 1H). Neuroprotekcyjny sAPP. Peptyd był silnym agonistą syntezy NPD1. A. 42 indukuje geny prozapalne i proapoptotyczne, podczas gdy DHA i, co bardziej uderzające, NPD1, zwiększają ekspresję genów przeciwzapalnych i antyapoptycznych. Warto zauważyć, że ekspresja genu Bfl-1 (A1) była podwyższona przez NPD1 około 6-krotnie w komórkach HN. Ekspresja cPLA2 była zwiększona, podczas gdy 15-LOX, potencjalny enzym do syntezy NPD1, był zmniejszony w regionie CA1 hipokampów od pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich stadiami AD. W tym samym regionie mózgu zawartość NPD1 została dramatycznie zmniejszona. Starzeniu się komórek HN w hodowli pierwotnej towarzyszy uwalnianie peptydów Ap40 i Ap42 do pożywki hodowli komórkowej i dla każdego A. peptydu to wydzielanie wzrasta prawie 8-krotnie w ciągu 8 tygodni hodowli (ryc. 1, D i E). Co istotne, nie obserwowaliśmy żadnych znaczących zmian w morfologii komórek nerwowych i komórek glejowych w tych hodowlach po 18 godzinach leczenia Ap42 (lub NPD1) i nie stwierdzono znaczącej śmierci komórek przy stężeniach Ap42 zastosowanych w badanym przebiegu czasu ( Rysunek 2). Sugeruje to, że A.42 uruchamia sygnały potencjalnie uszkadzające komórki, którym towarzyszy wczesny początek apoptozy, oraz zmiany w wzorcach ekspresji genów, które mogą częściowo naśladować proces neurodegeneracyjny charakterystyczny dla AD. Gromadzenie się wydzielanych peptydów A. 40 i A. 42 podczas starzenia się komórek HN ma ważne implikacje w rozwoju neuropatologii związanej z A. I przypomina A. depozycję obserwowaną podczas starzenia się mózgu oraz w AD (39. 41). Wewnątrzkomórkowa obróbka transbłonowego glikoproteiny AP poprzez sekwencyjną proteazę katalizowaną przez p- i p-sekretazę generuje A. peptydy, które następnie są przenoszone do błony komórkowej i wydzielane (26, 29). Co ciekawe, ekspozycja komórek HN na pochodną komórek glejowych, prozapalną cytokinę IL-1 (3 znacząco stymulowało sekrecję A40 i AUC42 w zależności od starzenia się komórek HN. IL-1. bezpośrednio stymuluje P-decazazę pośredniczoną przez cięcie AP do A. peptydy za pośrednictwem szlaku MAPK zależnego od JNK (34). Odwrotnie, w niniejszej pracy wkroplenie DHA do pożywki do hodowli komórek HN tłumiło uwalnianie peptydów A40 i A.42. DHA łagodzi wzrost poziomów nadtlenków lipidów i reaktywnych form tlenu w korze mózgowej i hipokampie szczurów, którym podawano Ap, co sugeruje, że DHA wywołuje neuroprotekcję przez blokowanie neurotoksyczności Ap40 / A.42 (45, 46). Ochrona ta może zostać osiągnięta poprzez zmniejszenie aktywacji y-sekretazy, poprzez zmniejszenie obrony antyoksydacyjnej lub obu (22, 46). W związku z tym najnowsze badania wskazują, że DHA łagodzi degenerację neuronalną i ratuje zdolność uczenia się w modelach gryzoni AD (22, 45, 46). Co więcej, powstaje neuroprotekcyjny mediator NPD1 (2, 5, 6), podczas gdy DHA obniża poziom A. uwalnianie w starzejących się komórkach HN w hodowli (Figura 1). Ponieważ NPD1 hamuje Apoptozę indukowaną Ap42 w komórkach HN (Figura 2), ochrona DHA w komórkach w hodowli i modelach in vivo może obejmować syntezę NPD1. Uderzające zmiany w ekspresji członków rodziny Bcl-2 korelują z ekspozycją na Ap42, DHA lub NPD1. Białka pro- i antyapoptotyczne są modulatorami bliższymi mitochondriom i nieodwracalnym uszkodzeniom komórek. Białka proapoptotyczne Bik i Bax zostały wzmocnione przez A (42, ale nie przez DHA lub NPD1, podczas gdy Bcl-2, Bcl-xl i Bfl-1 (A1) zostały wzmocnione w obecności DHA. NPD1, z drugiej strony, promuje znacznie większy wzrost w antyapoptotycznych białkach Bcl-2. Bfl-1 (A1) wzrósł prawie 6-krotnie. Antapoptotyczni członkowie rodziny Bcl-2, tacy jak Bfl-1 (A1), odgrywają kluczową rolę w przeżyciu dojrzałych i ostatecznie zróżnicowanych komórek i przełamują mechanistyczne powiązanie między sygnalizacją zapalną a apoptozą (37). W rzeczywistości, NPD1 indukuje również antyapoptotyczne białka Bcl-2 rodziny Bcl-2 i Bcl-xl w oksydacyjnie prowokowanych ludzkich komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki (6) i promuje ochronę cytoprotekcyjną. Kolejną sugestią dotyczącą znaczenia NPD1 w AD jest obserwacja, że hipokamp CA1 z pacjentów z AD wykazuje drastyczne zmniejszenie NPD1. Czy wyjaśnione są obniżone poziomy NPD1 w mózgu hipokampa CA w AD, czy też przyczyna procesu AD pozostaje wyjaśniona
[patrz też: operuje w peru, peru ciekawostki, kokaina produkcja ]
[hasła pokrewne: jak dobrać narty dla dziecka, jaki materac dla niemowlaka, dzień dziecka utraconego ]
